*仅供医学专科东谈主士阅读参考
瓜氨酸耗竭揭示萍踪：肠谈线粒体复合物I是二甲双胍降糖的要津机制。
撰文：MSHK
血糖处治
二甲双胍是2型糖尿病调理中使用等闲的药物，然则，尽管临床利用已逾百年，其真确的降糖机制恒久存在争议。传统不雅点以为，二甲双胍主要通过扼制肝脏糖异生来裁减血糖，但这一表面面对诸多挑战：扼制肝细胞线粒体复合物I所需的药物浓度远高于圭臬剂量下肝脏的实质表露珠平。多项筹谋证据，口服调理剂量的二甲双胍在肠谈上皮的富集浓度可达肝脏的10-100倍、血浆的300倍以上，足以在肠谈达到扼制线粒体复合物I的灵验阈值，但在肝脏则远远不够。与此同期，临床影像学把柄不停教唆，二甲双胍能权贵增强肠谈对葡萄糖的招揽和糖酵解活性，这一气象背后的分子机制荒谬对合座血糖胁制的孝顺，一直是未解之谜。
2026年5月，好意思国西北大学范伯格医学院的筹谋团队在《当然·代谢》杂志发表了一项要紧筹谋，初次系统请问了二甲双胍通过扼制肠谈上皮细胞线粒体复合物I判辨降糖作用的核神思制，为这依然典药物的作用靶点之争提供了新的谜底。
图1：筹谋截图
从肠谈线粒体复合物I扼制：“一把钥匙”解开二甲双胍的多种临床效应
筹谋团队最初从东谈主类代谢组学数据中发现了要紧萍踪。通过分析公开数据库中的患者血浆代谢物谱，他们发现瓜氨酸是二甲双胍调理后下调最权贵的代谢物。不管瑕瑜糖尿病东谈主群照旧痴肥团结2型糖尿病的患者，服用二甲双胍后轮回瓜氨酸水平均权贵裁减。这一发现意旨要紧，因为合成瓜氨酸的要津酶——鸟氨酸转氨甲酰酶——仅存在于肝脏和小肠的线粒体基质中，而肠谈产生的瓜氨酸是轮回瓜氨酸的主要开首。该酶的功能依赖线粒体氧化磷酸化产生的能量，糖酵解产生的能量无法替代。因此，瓜氨酸水平着落横暴教唆二甲双胍扼制了小肠线粒体功能。
图2：服用二甲双胍后的瓜氨酸水平
为考证这一假说，筹谋团队构建了一种小巧的基因工程小鼠模子。他们在肠谈上皮细胞中特异性抒发了来自酿酒酵母的NADH脱氢酶，A8体育直播中国官网入口这种酶可替代哺乳动物线粒体复合物I的功能，将电子传递给泛醌并再生NAD+，但对双胍类药物的扼制作用不敏锐。需指出，NDI1虽能替代电子传递功能，但无法模拟哺乳动物复合物I的质子泵功能和活性氧生成。这一局限性不错部分讲明后续践诺中肠谈NDI1小鼠对二甲双胍降糖效应仅判辨部分抵触的气象，同期也与筹谋者的判断一致： 二甲双胍很可能存在其他调理靶点。践诺终局自大，在常常小鼠中，二甲双胍能权贵裁减空肠组织中琥珀酸与延胡索酸的比值，教唆复合物II代偿性通量加多——这是复合物I受到扼制的典型代谢特征。然则，世界杯预选赛下单在肠谈抒发该酶的小鼠中，这一比值变化统统消逝，平直证据了二甲双胍在体内对肠谈上皮线粒体复合物I的扼制作用。与之酿成昭着对比的是，肝脏瓜氨酸水平不受二甲双胍影响，明确了肠谈是二甲双胍指引瓜氨酸耗竭的独一开首。
在葡萄糖代谢方面，正电子辐射断层扫描自大，二甲双胍能权贵加多常常小鼠肠谈的葡萄糖招揽，但对肠谈抒发NDI1的小鼠无此效应。要紧的是，二甲双胍对肝脏和肌肉的葡萄糖招揽莫得影响，证据其促葡萄糖招揽作器具有肠谈特异性。这种代谢重编程的临床意旨在血糖胁制践诺中获得了充分体现。在瘦小鼠和痴肥小鼠模子中，肠谈NDI1抒发均权贵削弱了二甲双胍的降糖着力，并能昭彰缩小其对餐后血糖和胰岛素水平的胁制。值得矜重的是，当药物统统拆除后，二甲双胍对空心血糖和糖耐量均无改善作用，标明其降糖着力依赖于反复的急性给药作用，而非积存性的慢性生理适当。
除血糖胁制外，筹谋还发现二甲双胍引起的血乳酸升高、乳酰苯丙氨酸和孕育分化因子15水平升高，相通需要肠谈复合物I扼制的参与。这项筹谋还拓展到了其他化合物：苯乙双胍的降糖作用相通因肠谈NDI1抒发而缩小；更值得矜重的是，小檗碱——一种结构上与双胍类统统无关的自然家具——其降糖着力在肠谈NDI1小鼠中被统统摈斥，标明其作用机制竟然统统依赖于肠谈线粒体复合物I的扼制，其靶点特异性以致可能高于二甲双胍自己。
丙酮酸耐量践诺的终局进一步扶植了上述机制。二甲双胍改善丙酮酸耐量的作用也在肠谈NDI1抒发小鼠中权贵缩小，同期陪伴乳酸生成的减少。这一发现挑战了二甲双胍平直扼制肝脏糖异生的传统表面，建议了一种新模子：药物通过将糖异生底物（丙酮酸）‘引流’至肠谈进行糖酵解，从而障碍减少肝脏的葡萄糖输出。
B体育官方网站首页入口小结
本筹谋请问了肠谈上皮线粒体复合物I是二甲双胍判辨降糖作用的要津调理靶点之一，这一机制妥洽讲明了药物增强肠谈葡萄糖招揽、促进糖酵解、裁减餐后血糖、升高血乳酸及乳酰苯丙氨酸和GDF15水对等多种临床效应。筹谋还揭示了苯乙双胍和小檗碱分享这一作用机制，突显了肠谈弃取性线粒体复合物I扼制在血糖胁制中的调理价值。这些发现不仅为二甲双胍作用机制提供了新认识，也为引诱肠谈局限性的新式降糖药物指明了标的。尤其要紧的是，筹谋证据二甲双胍的降糖着力依赖于反复的脉冲式给药，这为在胃肠谈耐受前提下、随餐服用以最猛历程扼制餐后高血糖的调理计谋提供了新的机制讲明。此外，血浆瓜氨酸水平有望成为监测肠谈靶点作用强度的不详药效瑰丽物。
参考文件：
[1] Sebo， Z.L.， Chakrabarty， R.P.， Grant， R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01530-y.
背负剪辑：蕾蕾
*“医学界”勤奋所发表内容专科、可靠，但差别内容的准确性作念出容许；请相干各方在弃取或以此四肢有设想依据时另行核查。